In che modo i cannabinoidi uccidono le cellule tumorali? lo spiega un laureando in farmacia nella sua tesi

Qui di seguito pubblichiamo molto volentieri il sunto della tesi di Jacopo Francesco Foroni, laureando in Farmacia all’Università di Modena e Reggio Emilia.

Qui la tesina completa

Il presente lavoro di tesi intende focalizzare l’attenzione sulla capacità dei cannabinoidi di indurre morte in cellule tumorali e sui percorsi biochimici impiegati. L’utilizzo della cannabis in ambito terapeutico è conosciuto fin dall’antichità e per lungo tempo è stata utilizzata senza una regolamentazione fino a quando, nei primi anni del 1900, è stata proibita, adducendo teorie colorite e non scientifiche, nella maggior parte degli Stati.

Negli ultimi anni la ricerca si è concentrata sull’utilizzo in ambito terapeutico e sugli aspetti tossicologici di questa pianta, permettendo l’individuazione di un collegamento tra la terapia antitumorale e i cannabinoidi. I tumori, che sono normalmente trattati con farmaci antineoplastici, stimolano nel nostro organismo l’inibizione dei meccanismi di difesa, quali apoptosi e autofagia, i quali sono potenziati dai cannabinoidi. Gli aspetti farmacocinetici, metabolici e tossicologici sono di fondamentale importanza per la valutazione del rapporto rischi/benefici in quanto i cannabinoidi sono ad oggi, grazie alla Fini-Giovanardi sostanze classificate come stupefacenti al pari dell’eroina.

La cannabis sativa, pianta erbacea annua dioica, contiene diverse sostanze che possono essere classificate in due gruppi: i fitocannabinoidi,composti terpenofenolici, tra i quali quelli dotati di maggior attività sono CBN, CBD e Δ9THC e composti non cannabinoidi. I cannabinoidi si legano con determinati recettori presenti sulla membrana cellulare quali i CB1 e CB2,accoppiati alla proteina G, i GPR55, detti recettori orfani e i TPRV1, recettori vaniloidi, che una volta attivati, permettono la trasduzione del segnale all’interno della cellula tramite l’attivazione/inattivazione di determinati percorsi cellulari e la regolazione dell’apertura dei canali ionici. Questi recettori fanno parte del sistema endocannabinoide e interagiscono con dei mediatori chimici detti endocannabinoidi, cinque etanolamidi tra le quali le più importanti sono l’anandamide e il 2-AG, che possono stimolare varie risposte nei diversi organi dell’organismo. Sulla base delle proprietà tossicologiche dei cannabinoidi sono stati individuati due distinti percorsi di induzione di morte cellulare, l’autofagia e l’apoptosi.

Essi possono essere attivati, tramite i recettori cannabinoidi e la trasduzione di medesimi segnali all’interno della cellula, sia separatamente sia contemporaneamente influenzandosi a vicenda. E’ stato riscontrato che l’apoptosi sia indotta, sotto stimolo dei recettori CB, GPR55 e raft lipidici,da particolari segnali, che influenzano la fosforilazione dell’AKT, con il coinvolgimento dell’asse PI3K/AKT/mTOR, la MAPK, bax/bcl-2 e diverse caspasi, che sono regolate da ERK. L’autofagia è indotta dai recettori CB e GPR55, tramite l’inibizione di mTORC1, un enzima fondamentale nella proliferazione cellulare. Esso è inibito sia grazie all’attivazione delle proteine dello stress p8 e TRB3, i quali livelli aumentano grazie all’attivazione dell’ER stress, sia grazie all’inibizione di AKT, ad opera di TRB3 e dell’asse PI3K/AKT. Si sono poi analizzati i percorsi in comune dell’apoptosi e dell’autofagia , andando a individuare i mediatori cellulari fondamentali quali ceramide , attivato dai recettori CB e dai raft lipidici, ROS , attivato dai recettori CB e TRPV, e ER stress attivato da tutti e tre i recettori menzionati in precedenza. I meccanismi analizzati giustificano le evidenze sperimentali secondo le quali i cannabinoidi producono un aumento dell’attività autofagica e apoptotica e che quindi permettono una maggiore efficacia nel trattamento antitumorale, in sinergia con alcuni farmaci antineoplastici(gemcitabina, temozolomide, 5-fluorouracile) e con TRAIL.

In conclusione è evidente il potenziale antitumorale dei cannabinoidi che viene esplicato tramite l’attivazione dei processi apoptotici e autofagici che si traduce con un aumento dell’induzione di morte nelle cellule tumorali e con la riduzione dei tumori in vivo e in vitro. In più i cannabinoidi sono in grado di attenuare sia gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati in terapia antineoplastica, sia i sintomi tipici della patologia neoplastica. I limiti principali di un possibile uso terapeutico sono legati all’attività psicoattiva, alla induzione di morte cellulare di tessuto neuronale in consumatori cronici (in consumatori occasionali non è presente frammentazione del DNA) e al fatto che la sperimentazione su esseri umani è ancora in fase iniziale. La sfida attuale consiste nell’ottenere gli effetti terapeutici eliminando quelli psicoattivi e nel creare varietà con un determinato contenuto di cannabinoidi.

Autore: Jacopo Francesco Foroni, laureando in Farmacia presso l’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia