Sistema endocannabinoide: i cannabinoidi e i loro recettori

22/10/2014 18:08

Recettori sistema endocannabinoideDopo l’introduzione sullo scorso numero, ecco la seconda parte sul funzionamento del sistema endocannabinoide, per gentile concessione del dottor Franjo Grotenhermen, capo ricercatore presso il Nova Institut e direttore IACM Germania.

Il termine cannabinoidi si riferiva in passato al gruppo di composti con tipica struttura C21 presenti nella Cannabis sativa. La moderna definizione, basata con maggiore enfasi sulla chimica sintetica e sulla farmacologia, comprende strutture affini, o ogni altro composto che interagisca con i recettori cannabinoidi.

Ciò ha creato parecchie sottocategorie chimiche che tengono in considerazione le varie forme di composti naturali e sintetici. È stato proposto di utilizzare il termine fitocannabinoidi per i composti naturali vegetali ed endocannabinoidi per i composti naturali umani, i ligandi endogeni dei recettori cannabinoidi. Gli agonisti sintetici di questi recettori sono stati classificati in base al loro grado di parentela verso i fitocannabinoidi (p.es “classici” vs “non-classici”). I fitocannabinoidi naturali sono idrocarburi aromatici contenenti ossigeno. A differenza della maggior parte dei farmaci e delle droghe, incluso gli oppiacei, la cocaina, la nicotina e la caffeina, essi non contengono nitrogeni e quindi non sono alcaloidi. In passato si pensava che i fitocannabinoidi fossero presenti esclusivamente nella pianta di cannabis (Cannabis sativa L.), ma recentemente alcuni bibenzili simili ai cannabinoidi sono stati trovati in alcune briofite (Radula perrottetii e Radula marginata).

Oltre 100 cannabinoidi sono stati individuati nella cannabis, la maggior parte di quali appartenenti ad una delle 10 sottoclassi del tipo [3], di cui il tipo cannabigerolo (CBG), il tipo cannabicromene (CBC), il tipo cannabidiolo (CBD), il tipo Δ9 -THC ed il tipo cannabinolo (CBN) sono i più rappresentati. La distribuzione dei cannabinoidi varia nei differenti ceppi di cannabis ed in genere solo tre o quattro cannabinoidi si trovano in una pianta in concentrazioni superiori allo 0.1%. Il Δ9 -THC è in larga parte responsabile degli effetti farmacologici della cannabis, incluse le sue proprietà psicoattive, sebbene altri composti della pianta contribuiscano a taluno di questi effetti, in particolar modo il CBD, un fitocannabinoide non psicoattivo, comune in alcuni ceppi di cannabis, che ha effetti anti-infiammatori, analgesici, ansiolitici e antipsicotici.
A tutt’oggi sono stati identificati due tipi di recettori cannabinoidi, recettori CB1 e CB2 .

Hanno differenti meccanismi di signaling e distribuzione tissutale. L’attivazione dei recettori cannabinoidi causa inibizione dell’adenilciclasi e quindi inibizione della conversione di ATP ad AMP ciclico (cAMP). Sono stati osservati anche altri meccanismi, ad esempio interazione con alcuni canali ionici. Entrambi i recettori appartengono alla ampia famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G (GPCR). I GPCR sono i recettori più comuni, nei vertebrati se ne conoscono 1000-2000 tipi. I recettori cannabinoidi CB1 sono tra i più abbondanti e più ampiamente distribuiti GPCR nell’encefalo. L’attivazione dei recettori CB1  produce effetti sulla circolazione e la psiche simili a quelli causati dalla ingestione di cannabis, cosa che non avviene con la stimolazione dei recettori CB2. I recettori CB1 si trovano principalmente sulle cellule nervose di encefalo, midollo spinale e sistema nervoso periferico ma sono presenti anche in alcuni organi e tessuti periferici tra cui ghiandole endocrine, ghiandole salivari, leucociti, milza, cuore e parte dell’apparato riproduttivo, urinario e gastrointestinale. Molti recettori CB1 sono espressi sulle terminazioni nervose centrali e periferiche ed inibiscono il rilascio di altri neurotrasmettitori. Così l’attivazione dei recettori CB1 protegge il sistema nervoso centrale da sovrastimolazione o sovrainibizione da parte di neurotrasmettirori. I recettori CB1 sono espressi particolarmente nelle regioni dell’encefalo che sono responsabili del movimento (gangli basali, cervelletto), dei processi mnestici (ippocampo, corteccia cerebrale) e della modulazione del dolore (alcune zone del midollo spinale, la sostanza grigia periacquiduttale) mentre la loro espressione a livello del tronco encefalico è bassa, il che può spiegare la mancanza di mortalità acuta cannabis-correlata. Il bulbo spinale controlla, tra le altre cose, la respirazione e la circolazione.

I recettori CB2 sono presenti principalmente nelle cellule immunocompetenti, tra cui i leucociti, la milza e le tonsille. Una delle funzioni dei recettori CB nel sistema immunitario è la modulazione del rilascio di citochine, che sono responsabili delle risposte infiammatorie e della regolazione del sistema immunitario. Dal momento che i composti che attivano selettivamente i recettori CB2  (agonisti dei recettori CB2 ) non esplicano effetti psicologici, essi sono diventati oggetto di studi sempre più numerosi per l’uso terapeutico dei cannabinoidi, in particolare per quanto riguarda gli effetti analgesici, antinfiammatori e antitumorali. Ci sono crescenti evidenze dell’esistenza di ulteriori recettori cannabinoidi sia a livello centrale che periferico. Uno di questi recettori potrebbe essere il recettore “orfano” accoppiato alla proteina G GPR55(1). Altri recettori possono essere correlati solo funzionalmente ai recettori cannabinoidi noti più che avere una struttura simile a CB1 e CB2.

Dott. Franjo Grotenhermen – Capo ricercatore presso il Nova Institut e direttore IACM Germania

Pubblicato sulla rivista Cannabis terapeutica, n°2 – settembre/ottobre 2014 

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