Una panoramica a cura del medico veterinario Fabiola D'Angelo
Sono Fabiola D’Angelo medico veterinario. Sono trascorsi ormai 6 anni dalla mia primissima esperienza con la cannabis che cambiò totalmente il mio modo di “fare” veterinaria. Seppur il mio approccio terapeutico fosse già rivolto alla medicina integrata, non nascondo che il mio avvicinamento all’utilizzo della cannabis fu casuale, un incontro accidentale. Mi trovavo di fronte il caso di un rottweiler con una gravissima spondiloartrosi che, nonostante le dosi massicce di cortisone e antinfiammatori, riversava paralizzato a terra. Dal punto di vista terapeutico “classico” avevo agito come da “manuale”.
Fu un caso, o forse no… Nella clinica in cui esercitavo era da poco arrivato un campione di olio di cannabis. Quella boccetta sembrava mi chiamasse a sé… Istintivamente la presi e somministrai alcune gocce. Nell’arco di due ore il cane, seppur traballante, si alzò. A quel punto, alla visione di ciò che ebbi di fronte, anche le mie gambe non poterono far altro che traballare!
Iniziai così un percorso di studio e di approfondimento sul campo. Più procedevo verso questa direzione e più mi si apriva un mondo nuovo, fatto di continue scoperte e nuovi stimoli, che cambiò radicalmente la mia visione sulla cannabis. I pregiudizi verso questa pianta si annullarono rapidamente e divennero solo un retaggio di un passato che non mi apparteneva più.
La cannabis è una pianta meravigliosa nei suoi effetti terapeutici. Lo studio su di essi, dapprima sull’uomo, ha portato a una delle più importanti scoperte scientifiche degli ultimi anni: il sistema endocannabinoide (SEC), sistema fisiologico giocante un ruolo chiave all’interno dell’organismo, che lavora in sinergia con altri sistemi (“pensiamo, per menzionare solo alcuni, all’apparato riproduttivo, circolatorio, muscolare, digerente, sistema nervoso…”).
Si è scoperto come l’organismo animale (uomo compreso) produca di per sé delle molecole – i cd. endocannabinoidi - svolgenti le medesime funzioni di sostanze - prodotte dalla pianta della cannabis - i cd. fitocannibinoidi - che si legano agli stessi recettori.
Fu il chimico americano Roger Adams, negli anni ’40 del secolo scorso, a isolare il primo fitocannabinoide, il cannabidiolo (CBD). Fu, poi, il dott. Raphael Mechoulam nel 1964 a identificare il tetraidrocannabinolo (THC), e solo vent’anni dopo venne scoperta la presenza di un recettore che veniva attivato dal THC: il CB1.
Col passare del tempo la ricerca si fece più interessante…
Ma ora concentriamoci nell’analizzare un po' più da vicino il sistema endocannabinoide (presente in tutte le specie animali tranne che negli insetti) e le sue funzioni.
Il sistema enocannabinoide
Tale sistema, come vedremo meglio nel proseguo, ha il compito di mantenere l’omeostasi dell’organismo andando a modulare numerosi processi fisiologici: memoria, sonno, umore, appetito, sensazione del dolore, interviene anche nel bilancio energetico, nelle funzioni endocrine, riproduttive e influenza notevolmente il sistema nervoso modulando l’attività neuronale (ruolo attivo nella neurogenesi e migrazione neuronale).
Per comprendere come tale sistema biologico agisca nella comunicazione tra le cellule, è necessario prima conoscerne più a fondo i suoi “pilastri”.
Esso è composto da:
gli endocannabinoidi (anandamide e 2 AG);
i recettori a cui si legano endocannabinoidi e cannabinoidi (CB1, CB2, TRPV ecc..);
gli enzimi che hanno il compito di sintetizzare, trasportare e degradare gli endocannabinoidi (DAGL ALFA E BETA – per la sintesi di 2AG; FOSFOLIPASI D NAPE-SPECIFICA – per la sintesi di AEA; MAGL – per la degradazione di 2AG; FAAH – per la degradazione di AEA).
Gli endocannabinoidi
Gli endocannabinoidi (o ligandi) sono messaggeri di segnalazione cellulare che vengono sintetizzati naturalmente dal sistema endocannabinoide quando l’organismo ne sente l’esigenza. Sono sostanze di natura lipidica, derivati da acidi grassi, in particolare dall’acido arachidonico (questo li differenzia dai fitocannabinoidi); la loro funzione principale è quella di attivare i recettori.
Sono prodotti da un meccanismo di feedback negativo (cioè uno stimolo che altera l’omeostasi) nel sistema nervoso centrale. Una volta che l’endocannabinoide attiva il recettore di competenza, viene degradato da specifici enzimi.
Le due molecole responsabili di questo processo sono l’anandamide o N-arachidonil etanolamina (AEA) e il 2-AG (2-Arachidonoylglycerol).
L’anandamide (AEA), conosciuta come la molecola della felicità (dal sancrito “ananda” che significa stato di grazia o beatitudine: questo spiega come l’organismo ha bisogno di essere felice e sereno!), a seconda del tessuto e della risposta biologica, si lega ai diversi recettori (CB1, CB2, TRPV). Gli effetti dell’anandamide sono molto simili a quelli del THC (componente psicoattiva della pianta).
Modula numerosi processi fisiologici che interessano il sistema nervoso, gastrointestinale, immunitario e riproduttivo: regolazione dell'appetito, del piacere e della ricompensa, riduce la nausea, controlla l'attività motoria e l'analgesia, la capacità antiproliferativa delle cellule tumorali, migliora il ciclo del sonno e della memoria e interviene nelle prime fasi della gestazione.
Il 2-AG, invece, lo si trova in concentrazioni 200 volte superiori all’anandamide; è distribuito nel sistema nervoso, nel pancreas, nella milza, nel fegato, nei polmoni, nei reni e nel cuore. Ha un’elevata affinità per i recettori CB1 e CB2 ed è coinvolto in molti processi ormonali (come ad esempio il rilascio dell’ormone adrenorticotropo responsabile della produzione di cortisolo); modula la temperatura corporea, la pressione, i processi infiammatori, gestisce lo stress e l’ansia e agisce nel sollievo del dolore.
Quindi: gli endocannabinoidi vengono sintetizzati, si legano ai recettori e una volta espletata la loro funzione vengono distrutti; ogni endocannabinoide ha il suo “enzima distruttore”: per AEA abbiamo l’enzima FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase), il MAGL per il 2-AG.
Questo passaggio risulta importante perché alcuni fitocannabinoidi possono agire su questi enzimi e possono portare a una più lunga permanenza degli endocannabinoidi in circolo.
Di recente sono stati identificati altri composti endogeni capaci di legarsi ai recettori cannabinoidi, questi sono definiti endocannabinoid – like: palmitoiletanolamide (PEA), 2-arachidonil gliceril etere (noladin-etere-2-AGE); O-arachidoniletanolamina (OAE o virodamina); N-arachidonildopamina (NADA); oleamide; erucamide.
La più conosciuta al momento è la PEA, che ha poca affinità con i recettori ma sembra agisca in sinergia con altri endocannabinoidi, incrementando i livelli endogeni di anandamide e potenziando gli effetti del 2 AG sui rettori TRPV1. Ha dimostrato di possedere proprietà antinfiammatorie, analgesiche e antiossidanti.
I recettori
I recettori sono grosse molecole organiche in grado di catturare il segnale extracellulare e trasportarlo nella cellula, interagendo così con gli endocannabinoidi tramite un modello chiave-serratura.
I principali recettori sono i CB1 e i CB2, ma ne sono stati individuati altri che presentano affinità sia per gli endocannabinoidi che per i fitocannabinoidi:
recettori “non CB1 e non CB2” o “Cbn o CBlike”;
recettori vanilloidi (TRPV);
recettori orfani accoppiati a proteine G (GRPV18, GPR55, GPR119);
recettori della proliferazione perossisomiale (PPAR alfa).
Ma come funziona un recettore?
Quando stimolati (per esempio da un processo infiammatorio che si prolunga) i recettori scatenano una serie di cambiamenti biochimici che vanno a frenare l’eccessiva attività fisiologica, diminuendo per esempio l’infiammazione, o rilassando la muscolatura o ancora abbassando la pressione arteriosa.
I recettori CB1 sono localizzati principalmente nel cervello (ippocampo e cervelletto), nel midollo spinale, ma anche nei muscoli, nei polmoni, nel cuore, ovaie e testicoli, e nel tratto gastrointestinale. Recettori CB1 sono stati identificati anche nella retina, nei corpi ciliari, nell’iride dove hanno il compito di controllare la produzione e il deflusso dell’umor acqueo.
I CB1 si attivano nei processi di mantenimento dell’apparato locomotore, nell’elaborazione della memoria, ma anche nella modulazione delle emozioni (ansia e stress); agiscono sui neuroni GABAergici (L'acido γ-amminobutirrico (GABA) è il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale nell'uomo) essenziali per la risposta al dolore.
Sono coinvolti nel rimodellamento osseo, nel rilassamento della muscolatura liscia arteriolare (abbassa la pressione sanguigna).
I recettori CB2, invece, li ritroviamo soprattutto nelle cellule responsabili del sistema immunitario ed ematopoietico, nonché nelle ossa, nel fegato, nella pelle, nel pancreas e nel midollo osseo. Sembra che i recettori CB2 siano espressi in alcuni neuroni in particolari condizioni patologiche come ad esempio lesioni nervose.
Di recente è stato visto che gli endocannabinoidi possono attivare altri tipi ricettori, come il recettore vanilloide del potenziale transitorio tipo 1 (TRPV1).
Questi recettori sono presenti in quasi tutti i tessuti, soprattutto a livello di sistema nervoso centrale ma anche sulla cute, mucose e annessi cutanei (dove sono responsabili della cosiddetta sensibilità vanilloide). L’aumento dell’espressione dei TRPV1 contribuisce allo sviluppo e alla percezione del dolore somatico e viscerale ed è correlato a molte patologie di natura infiammatoria.
Nell’immagine che segue viene riportata la localizzazione dei recettori nel cane.
Sapere in quali organi sono espressi singolarmente o in sinergia i recettori CB1 e CB2 è importante per poterne meglio identificare le azioni terapeutiche dei fitocannabinoidi.
Per esempio, il THC è agonista principalmente sui recettori CB1 (oltre CB2): nell’ippocampo (memoria), corteccia cerebrale (cognizione), cervelletto (coordinazione motoria), gangli basali (movimento), ipotalamo (appetito) ed amigdala (emozioni) e sostanza grigia periacqueduttale (dolore), ovvero i principali effetti della Cannabis.
Ciò che nei cani differenzia il sistema endocannabinoide dagli esseri umani è la distribuzione dei recettori per gli endocannabinoidi che risultano essere in numero maggiore all’interno del cervelletto e tronco encefalico. Questi centri cerebrali controllano la coordinazione, la frequenza cardiaca, la frequenza respiratoria e molto altro ancora; questo rende i cani particolarmente sensibili a dosi elevate di THC (nella mia pratica clinica ho avuto modo di verificare tale sensibilità e gli effetti importanti che ne derivano).
Importante sottolineare che i recettori cannabinoidi non sono presenti nelle zone del cervello che controllano le funzioni cardiovascolari e respiratorie, e questo coincide con la mancata letalità di un sovradosaggio di THC.
Riassumendo: qual è, quindi, il ruolo fisiologico del sistema endocannabinoide (SEC)?
Ha un ruolo neuromodulatorio – influenza l’attività degli altri sistemi di neutrasmissione.
E’ coinvolto nell’effetto antinocicettivo (azione antidolorifica).
Controlla il movimento.
Ha un ruolo fondamentale nella regolazione della secrezione di ormoni attraverso un’azione diretta sull’ipotalamo.
Modula l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, quindi un coinvolgimento importante nella risposta allo stress ergo effetto ansiolitico.
Modula le risposte immunitarie e infiammatorie, ma anche varie risposte fisiologiche come per esempio quelle cardiovascolari, respiratorie.
Nonché un importante ruolo neuroprotettivo, utile soprattutto in patologie che determinano un danno ipossico e traumatico (ictus).
Ha un’azione preponderante in tutti i processi riproduttivi, per cui interviene nella spermatogenesi, nella fertilizzazione, ma anche nel trasporto dello zigote nell’ovidutto, nell’annidamento dell’embrione dell’utero, lo sviluppo fetale ed anche lo sviluppo del piccolo subito dopo la nascita (tutto questo grazie al proliferare di recettori nella placenta che facilitano la comunicazione tra madre e figlio (cross-talk)).
Regola la neurogenesi negli adulti.
A volte il sistema endocannabinoide può risultare in disequilibrio e non funzionare correttamente. Questo si verifica quando il corpo non produce abbastanza endocannabinoidi. Gli individui hanno differenti livelli e sensibilità congenite di endocannabinoidi.
La deficienza di endocannabinoidi può risultare o da una riduzione del numero di recettori o dalla diminuzione delle concentrazioni di Anandamide e/o 2-AG.
Questo deficit porta a una ridotta capacità o a una totale incapacità all’adattarsi a stress di natura cronica. Le motivazioni sono da ricercarsi in: tossine dell’ambiente, fattori genetici, stress, vista disordinata, abuso di farmaci, dieta non consona.
Abbiamo visto, quindi, come il sistema endocannabinoide svolga un ruolo di vitale importanza, la somiglianza tra quello animale e umano (ricordiamoci che molti studi sono fatti su animali da laboratorio), le sue funzioni, la deficienza di endocannabinoidi che porta all’esterno a ricercare nei fitocannabinoidi, l’aiuto e il sostegno per ristabilire IL NATURALE EQUILIBRIO DELL’ORGANISMO, grazie all’attivazione di una varietà di processi fisiologici.
L’uso dei fitocannabinoidi della pianta di Cannabis, così come in umana, anche in veterinaria può giocare un ruolo chiave nella cura di molte patologie dei nostri amati compagni di vita a quattro zampe.
Bibliografia:
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Giorgia della Rocca: “Sistema endocannabinoide e cannabis terapeutica, nuove prospettive in medicina umana e veterinaria”.
